结肠癌辅助治疗现状与争议

　　手术组患者术后1年肿瘤复发率最高，随后迅速下降，术后第4年进入平台期，辅助化疗组术后复发高峰期出现在术后第1～3年，并在第4年与手术组患者曲线相接近；Ⅲ期患者术后4年内无复发生存（DFS）率获益明显优于Ⅱ期患者，但二者在术后5～6年数据相似；5-FU单药辅助化疗对比单纯手术降低术后1～2年内的复发风险39%，8年总生存（OS）率改善7%（Ⅱ期患者改善5%，Ⅲ期患者改善10%）；3年DFS率可作为5年OS率的预测指标。

　　MOSAIC研究对比FOLFOX4与LV5FU2辅助化疗Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的生存获益，5年DFS率改善5.9%（Ⅲ期改善7.5%，Ⅱ期改善3.8%）；6年总OS率改善2.5%（Ⅲ期改善4.2%，Ⅱ期未获改善，高危Ⅱ期改善1.7%）。XELOXA（16968）研究结果报告XELOX辅助化疗对比5-FU/LV治疗Ⅲ期结肠癌，改善5年DFS率6.3%，5年OS率改善3.4%。

　　辅助化疗方案的选择？

　　鉴于MOSAIC、NSABP-CO7、XELOXA研究中，奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物对比单独使用氟尿嘧啶改善Ⅲ期结肠癌无复发生存率，同时对高危Ⅱ期结肠癌显示出DFS的改善趋势，NCCN指南将含有奥沙利铂的方案作为Ⅲ期与高危Ⅱ期结肠癌辅助化疗的Ⅰ类证据并作为首选推荐方案。分子靶向药物与伊立替康不作为辅助化疗药物推荐。

　　Ⅱ期结肠癌高危因素的选择？

　　Ⅱ期结肠癌辅助化疗获益仅为3%～5%，在Ⅱ期患者中需要准确的高危复发风险因子对确定辅助化疗人群是非常重要的。目前，高危复发风险因子的确定来源于三方面因素：临床病理因素、分子病理因素与基因层面的指标。

　　结合ASCO、ESMO、NCCN指南中所推荐意见，归纳Ⅱ期结肠癌临床病理的高危因素包括：肿瘤分化程度低、T4、淋巴结检出＜12枚、侵犯脉管或神经、合并肠梗阻或穿孔、切缘阳性或可疑阳性。

　　分子病理因素中，微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复通路缺失（dMMR）被认为与Ⅱ期结肠癌氟尿嘧啶辅助化疗获益具有明显负相关性，同时MSI与MMR检测的一致率可达90%以上，因此，基于PCR方法的MSI检测或基于免疫组化方法的MMR检测被NCCN指南与我国卫计委结直肠癌诊疗规范明确推荐用于拟行氟尿嘧啶单药辅助化疗之前，MSI-H或dMMR患者预后较好，氟尿嘧啶单药辅助化疗无法获益。但基于欧洲的数据分析未能得出一致性的结论，ESMO指南仅仅把MSI作为结肠癌预后因素，并为推荐为氟尿嘧啶辅助化疗疗效的预测因子进行检测。2013年ASCO年会报告MSI对奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案辅助化疗无预测意义，提示MSI或MMR的预测作用仍暂时局限于氟尿嘧啶单药的辅助化疗，而ERCC-1对奥沙利铂疗效预测的数据尚未得出一致性的结论。

　　结肠癌的发病机制复杂，单一的标志物不可能准确地预测到疾病发展和治疗疗效。截至目前，NCCN推荐的临床病理高危因素、MSI、P53、TS、KRAS、17p和18qLOH、ERCC-1等均有各自的局限性，多个基因的联合检测可能有益于进行更准确的复发风险评估。目前研究较多的基因芯片系统包括OncotypeDX、ColoPrint、ColDx与Oncodefender系统，其中，基因12基因的OncotypeDX基因芯片检测的评分系统得到了更多的认可，QUASAR临床研究验证结果显示，高危、中危、低危的Ⅱ期结肠癌患者的3年复发率分别为22%、18%与12%；NSABPC07研究数据显示，在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌中，评分每增加25分，复发风险增加1.96倍，同时，复发评分与T分期以及肿瘤分化显著相关，此外，该评分对氟尿嘧啶与奥沙利铂联合化疗的获益同样显示出预测价值。

　　老年患者辅助化疗是否获益？

　　与年轻患者不同，老年结肠癌患者的治疗需考虑体力状态评估、合并疾病情况、化疗耐受情况、治疗意愿及患者对预期寿命的期望等多方面因素。治疗决策的关键在于充分的临床试验证据，但遗憾的是，参与药物临床试验的老年患者比例明显低于年轻患者，美国西南部肿瘤协作组（SWOG）数据显示，美国65岁以上结肠癌患者占70%，而参与SWOG临床试验患者中该比例仅为40%；同时数据显示年龄＞70岁的患者仅有14%参与临床试验，这造成了老年结肠癌患者临床治疗数据相对缺乏，也直接影响了老年患者的临床治疗决策。

　　欧洲一项超过3000例患者的汇集分析的亚组报道显示，70岁以上的Ⅱ/Ⅲ期老年结肠癌患者接受5-FU辅助化疗，对比单独手术，降低死亡率（HR0.76），并降低肿瘤复发风险（HR0.68）；5年总生存率提高7%。一组来自美国超过80000例Ⅲ期结肠癌的回顾性分析显示，年龄＞80岁的老年结肠癌患者接受辅助化疗的5年生存率与年轻患者相似，同时对比未接受辅助化疗的80岁以上患者，5年总生存率提高19%。因此，老年结肠癌患者接受氟尿嘧啶辅助化疗获益得到肯定结论，而主要争议在于能否在奥沙利铂的联合辅助化疗中获得同样的益处。

　　依据ACCENT数据库于2013年最新发布的数据显示，汇集MOSAIC、NSABP-C07、16968研究的分析表明，奥沙利铂辅助化疗未能改善年龄＞70岁结肠癌患者的DFS、TTR、OS，深入分析发现，随着随访时间的延长，非肿瘤性因素对远期生存产生了一定影响。尽管16968研究结果显示，年龄＞70岁结肠癌患者对比5-FU单药，同样可从XELOX辅助化疗中获益，但存在争议的是对照组患者接受的是氟尿嘧啶而非卡培他滨辅助化疗。

　　现有数据未能显示老年结肠癌患者从氟尿嘧啶与奥沙利铂的联合辅助化疗中获益，氟尿嘧啶类单药可能是老年结肠癌患者辅助化疗更好的选择，但把年龄作为联合辅助化疗的禁忌证仍显过于绝对化，在临床实践面对患者个体时，还需结合年龄背后的种种具体因素，进行综合考虑，做出最佳决策。